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Se ha identificado el objetivo del fármaco para el cáncer de ovario resistente a la quimioterapia y el cáncer de mama

febrero 8, 2019
Patricia

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Se ha identificado el objetivo del fármaco para el cáncer de ovario resistente a la quimioterapia y el cáncer de mama

Las personas que heredan una copia defectuosa de los llamados «genes del cáncer de mama» BRCA1 y BRCA2 tienen un alto riesgo de cáncer. Alrededor del 10 por ciento de los casos de cáncer de mama y el 15 por ciento de los cánceres de ovario se deben a un defecto en uno de estos genes.

Una clase de medicamentos conocidos como inhibidores PARP fue diseñada para atacar tumores con genes BRCA defectuosos. Vendidos bajo marcas como Lynparza, Rubraca y Talzenna, los medicamentos ofrecieron nuevas esperanzas a las personas con cáncer de ovario o de mama. Pero en los cinco años transcurridos desde que se aprobó el primero, los inhibidores de la PARP no han cumplido su promesa. Los tumores típicamente se encogen cuando se golpean por primera vez con un inhibidor de PARP, pero pronto se vuelven resistentes y el cáncer regresa.

Ahora, los investigadores pueden haber encontrado un camino para mejorar la efectividad de la quimioterapia en personas con cáncer de mama o de ovario que es causado por defectos del BRCA. Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis identificaron un par de genes que operan en paralelo con el BRCA. Derribar los genes aumenta la susceptibilidad de las células tumorales a una sustancia química tóxica, y potencialmente también a los fármacos quimioterapéuticos.

«Las mujeres tratadas con inhibidores de la PARP normalmente entran en remisión con relativa rapidez, pero muchos de estos cánceres se vuelven resistentes en parte porque hay otras proteínas en la célula que pueden compensar la falta de BRCA», dijo Andrea Byrum, estudiante de postgrado y co-autora del estudio. «Si nos enfocamos en estos otros factores, podríamos hacer que el tumor sea sensible a estas drogas de nuevo.»

Los hallazgos están disponibles en línea en la Journal of Cell Biology.

El BRCA ayuda a reparar el ADN dañado, evitando los errores que amenazan con transformar las células normales en células cancerosas. Cuando una persona tiene un gen BRCA que no está funcionando adecuadamente, sus células luchan por curar lesiones en su ADN. Los inhibidores PARP destruyen otro brazo del sistema de reparación del ADN de la célula. Juntos, un gen BRCA defectuoso y un inhibidor PARP dejan a las células tumorales con una incapacidad fatal para reparar el daño al ADN, y las células mueren.

Pero el sistema de reparación del ADN es complejo y redundante, y algunas células tumorales con genes BRCA no funcionales son capaces de restaurar efectivamente la función del BRCA al estimular otro aspecto del sistema. Ahí es donde entra en juego este último estudio. Los investigadores encontraron una manera de hacer que las células tumorales que tienen BRCA actúen como si no lo hicieran, de manera que puedan ser eliminadas más fácilmente. Sus hallazgos señalan el camino para hacer que las células tumorales resistentes vuelvan a ser susceptibles a los inhibidores de la PARP.

Nima Mosammaparast, MD, PhD, un profesor asistente de patología e inmunología, Byrum, y sus colegas encontraron que un complejo de las proteínas TPX2 y Aurora A podría imitar los efectos de las proteínas BRCA.

«Si se pierde este complejo, es como si se perdiera el BRCA», señaló Mosammaparast, autor principal del estudio. «Lo bueno es que hay inhibidores de la aurora A ya en ensayos clínicos para otros tipos de cáncer como el linfoma y el melanoma. Podríamos combinar un inhibidor de la aurora y un inhibidor de la PARP para tratar más eficazmente estos cánceres. Estoy trabajando para conseguir fondos para hacer ese estudio».

Además, los investigadores encontraron que las células necesitaban tanto las proteínas del complejo como las del BRCA para proteger de manera óptima su ADN a medida que las células se dividen. El co-autor principal Alessandro Vindigni, PhD, y el co-primer autor Denisse Carvajal-Maldonado, PhD, ambos de la Universidad de Saint Louis, trataron las células humanas con un producto químico dañino para el ADN y midieron las longitudes de las hebras de ADN replicadas. Las hebras eran cortas si faltaba el complejo o el BRCA, y mucho más cortas si ambos lo eran, lo que indica que la célula estaba fallando en la protección de su ADN.

«Si usted no tiene BRCA e inhibe este complejo, podría ser potencialmente catastrófico para el tumor», señaló Mosammaparast.

Los genes defectuosos del BRCA aumentan el riesgo no sólo de cáncer de mama y ovario, sino también de cáncer de próstata y páncreas. Encontrar una manera de prevenir la resistencia o restaurar la sensibilidad a los inhibidores de la PARP podría mejorar las opciones de tratamiento para muchas personas.

«No estábamos buscando un medicamento cuando comenzamos este estudio», aseguró Mosammaparast. «Estábamos haciendo una pregunta muy básica sobre cómo otros genes regulan el BRCA, y nos topamos con una posible diana de medicamento. Mi opinión personal es que a veces hacer preguntas muy básicas te lleva a descubrir cosas en las que ni siquiera estabas pensando».

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